在植物內(nèi)生真菌藥用活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)方面取得新進展
微生物天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)分子的三大來源之一，植物內(nèi)生菌因為其獨特的生境與進化優(yōu)勢，成為藥用先導(dǎo)化合物的研究熱點。特別是藥用植物來源的內(nèi)生菌，在長期的進化過程中它們與植物宿主逐漸形成了復(fù)雜的共生關(guān)系，影響植物生長發(fā)育、參與生理代謝與免疫防御反應(yīng)等，特別是一些內(nèi)生真菌會分泌與藥用植物宿主相同或相似的生理活性成分，使其成為活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的巨大寶庫。我所農(nóng)業(yè)微生物技術(shù)團隊長期致力于特境微生物資源（含植物內(nèi)生菌）挖掘及其新穎藥用先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與成藥性研究，近期在抗腫瘤、抗氧化和降血糖等活性天然產(chǎn)物方面取得新發(fā)現(xiàn)。
研究人員篩選發(fā)現(xiàn)，中草藥來源的植物內(nèi)生真菌Penicillium brefeldianum F4a能產(chǎn)生抗腫瘤、抗氧化和降血糖活性的代謝產(chǎn)物。以抗腫瘤活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的分離方法從該菌的發(fā)酵提取物中成功分離鑒定了1個獨特的不對稱環(huán)戊酮二聚化物，命名為penipentenone A、3個新的布雷非德菌素A（BFA）衍生物和5個已知的BFA衍生物。經(jīng)活性評價發(fā)現(xiàn)，化合物penipentenone A能選擇性抑制KRAS突變腫瘤細胞SW620（KRASG12V）和ASPC-1（KRASG12D）的增值；絕大部分BFA衍生物均能顯著抑制多種腫瘤細胞的增值（圖1）。特別是新化合物4-epi-6-epi-hydroxy-brefeldin C等對KRAS突變的非小細胞肺癌細胞H358和結(jié)腸癌細胞SW620抑制活性優(yōu)于臨床抗癌藥物吉非替尼和達沙替尼。目前，KRAS突變常導(dǎo)致癌細胞對抗癌藥物的耐藥性，引起癌癥持續(xù)惡化，市場亟需靶向KRAS的抗癌藥物。該研究將為間接靶向KRAS突變的小分子抑制劑研發(fā)提供新的啟發(fā)與先導(dǎo)化合物。
此外，研究人員還以抗氧化和降血糖活性為導(dǎo)向，成功分離鑒定了3個新化合物，命名為peniorcinols A-C（1-3），以及6個已知化合物penialidins A（4）、penialidin F（5）、myxotrichin C（6）、riboflavin（7）、indole-3-acetic acid（8）、2-(4-hydroxy-2-methoxy-6-methylphenyl) acetic acid（9）。化合物1-6和8-9顯示出中等到顯著的抗氧化自由基活性；化合物3顯示出 -葡萄糖苷酶抑制活性，同時化合物7和8顯示出蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性（圖1）。值得注意的是，化合物3和8同時具有抗氧化和降血糖活性，表明它們可為治療氧化應(yīng)激相關(guān)糖尿病藥物的開發(fā)提供先導(dǎo)化合物。
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